Adagrasib (Krasati®) en cáncer colorectal metastásico / Adagrasib (Krasati®) in metastatic colorectal cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer colorrectal (CCR) representa la segunda causa de mortalidad por tumores en la Argentina. Según la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer la incidencia en nuestro país durante el año 2020 se calculó en aproximadamente 15.600 casos, registrándose en el mismo período de tiempo unas 8.600 muertes. que otros pacientes diagnosticados en estadios iniciales progresarán en el transcurso de la enfermedad requiriendo quimioterapia sistémica. Sin tratamiento, el promedio de sobrevida de estos pacientes es de unos 6 meses. Los esquemas de quimioterapia utilizados frecuentemente están basados en la combinación de fluoropirimidinas con oxaliplatino o irinotecan asociados con anticuerpos monoclonales contra el factor de crecimiento endotelial vascular (bevacizumab) o el receptor del factor de crecimiento epidérmico (cetuximab, panitunumab) en tumores sin mutaciones en la vía RAS (wildtipe o "salvajes"). En aquellos tumores con deficiencia del sistema de reparación de apareamientos erróneos o alta inestabilidad de microsatélites (por sus siglas en inglés, dMMR o MSI-H, respectivamente) se listan dentro de las opciones terapéuticas el uso de inmunoterapia. En aquellos pacientes en los cuales la enfermedad progresa a pesar de los esquemas mencionados se pueden utilizar regorafenib o trifluridina/tipiracilo y en ciertos subtipos moleculares encorafenib (mutación V600E en el gen BRAF); trastuzumab +/-pertuzumab/lapatinib/tucatinib (HER2 amplificado y sin mutaciones en los genes RAS y BRAF), entre otras. Se debe tener en cuenta que alguna de estas opciones no cuentan con aprobación o no se encuentran disponibles aún en nuestro país. En este documento se plantea evaluar la eficacia y seguridad del uso de adagrasib en pacientes con carcinoma colorectal metastásico portadores de la mutación G12C en el gen KRAS. TECNOLOGÍA: Adagrasib (Krasati®) es un inhibidor irreversible y selectivo de la proteína mutante KRAS G12C (homólogo del oncogén vírico de sarcoma de rata Kirsten). La proteína pertenece a la subfamilia de proteínas RAS (KRAS, HRAS y NRAS) que actúan como GTPasas y se desempeñan como reguladores moleculares, controlando un amplio espectro de actividades celulares, como la proliferación y la sobrevida celular. Su inactivación por parte de adagrasib bloquea la transmisión de señales inhibiendo el crecimiento celular y favoreciendo la apoptosis de manera selectiva en tumores portadores de la mutación KRAS G12C. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de adagrasib en pacientes con diagnóstico de carcinoma colorectal metastásico. MÉTODOS Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 19 de mayo de 2023. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: (adagrasib [Supplementary Concept] OR adagrasib [tiab] OR MRTX849 [tiab]) AND ("Colonic Neoplasms"[Mesh] OR ¨Colorectal Cancer¨ [tiab]). CONCLUSIONES: La evidencia sobre el uso de adagrasib para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de carcinoma colorectal metastásico progresados a múltiples líneas de tratamiento se basa en un único ensayo clínico no aleatorizado de fase I-II. Este estudio mostró que aquellos pacientes, progresados generalmente a tres líneas de tratamiento y con tumores que presentan mutaciones G12C en el gen KRAS, que utilizaron adagrasib con cetuximab reportaron una mediana de sobrevida global de 13,4 meses y libre de progresión de 6,9 meses, y una tasa de respuesta del 46%. Los eventos adversos severos fueron reportados en el 16% de los pacientes. Actualmente se encuentra en curso un ensayo clínico aleatorizado de fase III que cuenta con centros en Argentina y tratará de establecer la seguridad y eficacia de la adición de adagrasib a un esquema de poliquimioterapia como segunda línea de tratamiento La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos aún no ha autorizado la comercialización del medicamento en la indicación antes mencionada. En referencias a las recomendaciones relevadas, no se hallaron guías que mencionen los esquemas de adagrasib combinado con cetuximab o en monoterapia como una opción para el tratamiento del carcinoma colorectal avanzado. Utilizando precios de referencia internacionales, el costo de adquisición para un ciclo de tratamiento fue estimado en aproximadamente 4,8 millones de pesos argentinos.

Adagrasib (Krasati®) en cáncer colorectal metastásico / Adagrasib (Krasati®) in colorectal cancer metastatic

INTRODUÇÃO: El cáncer colorrectal (CCR) representa la segunda causa de mortalidad por tumores en la Argentina.1 Según la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer la incidencia en nuestro país durante el año 2020 se calculó en aproximadamente 15.600 casos, registrándose en el mismo período de tiempo unas 8.600 muertes. Aproximadamente el 20% de los individuos se presentan con metástasis a distancia, mientras que otros pacientes diagnosticados en estadios iniciales progresarán en el transcurso de la enfermedad requiriendo quimioterapia sistémica. Sin tratamiento, el promedio de sobrevida de estos pacientes es de unos 6 meses. Los esquemas de quimioterapia utilizados frecuentemente están basados en la combinación de fluoropirimidinas con oxaliplatino o irinotecan asociados con anticuerpos monoclonales contra el factor de crecimiento endotelial vascular (bevacizumab) o el receptor del factor de crecimiento epidérmico (cetuximab, panitunumab) en tumores sin mutaciones en la vía RAS (wildtipe o "salvajes"). En aquellos tumores con deficiencia del sistema de reparación de apareamientos erróneos o alta inestabilidad de microsatélites (por sus siglas en inglés, dMMR o MSI-H, respectivamente) se listan dentro de las opciones terapéuticas el uso de inmunoterapia. En aquellos pacientes en los cuales la enfermedad progresa a pesar de los esquemas mencionados se pueden utilizar regorafenib o trifluridina/tipiracilo y en ciertos subtipos moleculares encorafenib (mutación V600E en el gen BRAF); trastuzumab +/-pertuzumab/lapatinib/tucatinib (HER2 amplificado y sin mutaciones en los genes RAS y BRAF), entre otras. Se debe tener en cuenta que alguna de estas opciones no cuentan con aprobación o no se encuentran disponibles aún en nuestro país. En este documento se plantea evaluar la eficacia y seguridad del uso de adagrasib en pacientes con carcinoma colorectal metastásico portadores de la mutación G12C en el gen KRAS. TECNOLOGIA: Adagrasib (Krasati®) es un inhibidor irreversible y selectivo de la proteína mutante KRAS G12C (homólogo del oncogén vírico de sarcoma de rata Kirsten). La proteína pertenece a la subfamilia de proteínas RAS (KRAS, HRAS y NRAS) que actúan como GTPasas y se desempeñan como reguladores moleculares, controlando un amplio espectro de actividades celulares, como la proliferación y la sobrevida celular. Su inactivación por parte de adagrasib bloquea la transmisión de señales inhibiendo el crecimiento celular y favoreciendo la apoptosis de manera selectiva en tumores portadores de la mutación KRAS G12C. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de adagrasib en pacientes con diagnóstico de carcinoma colorectal metastásico. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 19 de mayo de 2023. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: (adagrasib [Supplementary Concept] OR adagrasib [tiab] OR MRTX849 [tiab]) AND ("Colonic Neoplasms"[Mesh] OR ¨Colorectal Cancer¨ [tiab]). EVIDENCIA CLÍNICA: La evaluación de eficacia y seguridad del uso de adagrasib provienen de un ensayo clínico de fase I-II (tipo básquet) no aleatorizado, abierto y multicéntrico cuyo objetivo fue evaluar el uso de adagrasib en pacientes con neoplasias avanzadas portadoras de la mutación G12C en el gen KRAS (estudio denominado KRYSTAL-1, NCT03785249). Los resultados sobre las cohortes de pacientes con carcinoma colorectal avanzado fue publicada en el año 2023 por Yaeger y col.7 Los pacientes enrolados debían tener el diagnóstico de carcinoma colorectal metastásico progresado a múltiples líneas de tratamiento y tener documentada la mutación G12C del gen KRAS. Los pacientes enrolados recibieron 600 mg de adagrasib por vía oral dos veces al día, solo o combinado con cetuximab en pacientes, de manera continua hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento. El objetivo principal del estudio fue la tasa de respuesta objetiva, mientras que la sobrevida global y libre de progresión se encontraban entre los secundarios. Un total de 76 pacientes (mediana de edad 59-60 años) fueron enrolados y recibieron adagrasib monoterapia (n:44) o combinado con cetuximab (n:32). RECOMENDACIONES: Las guías de la Red Nacional de Centros para el Tratamiento Integral del cáncer de los Estados Unidos (NCCN, su sigla del inglés National Comprehensive Cáncer Network), la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, su sigla del inglés European Society for Medical Oncology) no mencionan el uso de adagrasib solo o combinado con cetuximab dentro de las opciones terapéuticas para el tratamiento del cáncer colorectal avanzado. En Argentina, la Asociación Argentina de Oncología Clínica tampoco menciona su utilización. CONCLUSIONES: La evidencia sobre el uso de adagrasib para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de carcinoma colorectal metastásico progresados a múltiples líneas de tratamiento se basa en un único ensayo clínico no aleatorizado de fase I-II. Este estudio mostró que aquellos pacientes, progresados generalmente a tres líneas de tratamiento y con tumores que presentan mutaciones G12C en el gen KRAS, que utilizaron adagrasib con cetuximab reportaron una mediana de sobrevida global de 13,4 meses y libre de progresión de 6,9 meses, y una tasa de respuesta del 46%. Los eventos adversos severos fueron reportados en el 16% de los pacientes. Actualmente se encuentra en curso un ensayo clínico aleatorizado de fase III que cuenta con centros en Argentina y tratará de establecer la seguridad y eficacia de la adición de adagrasib a un esquema de poliquimioterapia como segunda línea de tratamento. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos aún no ha autorizado la comercialización del medicamento en la indicación antes mencionada. En referencias a las recomendaciones relevadas, no se hallaron guías que mencionen los esquemas de adagrasib combinado con cetuximab o en monoterapia como una opción para el tratamiento del carcinoma colorectal avanzado. Utilizando precios de referencia internacionales, el costo de adquisición para un ciclo de tratamiento fue estimado en aproximadamente 4,8 millones de pesos argentinos.

Eficacia y seguridad de bevacizumab más capecitabina para el tratamiento de pacientes adultos mayores con cáncer colorrectal metastásico, ECOG 0-2, sin tratamiento previo, no tributario a quimioterapia basada en platino (oxaliplatino) ni irinotecán / Efficacy and safety of bevacizumab plus capecitabine for the treatment of older adult patients with metastatic colorectal cancer, ECOG 0-2, treatment-naïve, not amenable to platinum-based chemotherapy (oxaliplatin) or irinotecan

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Institución de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de bevacizumab más capecitabina para el tratamiento de pacientes adultos mayores con cáncer colorrectal metastásico, ECOG 0-2, sin tratamiento previo, no tributario a quimioterapia basada en platino (oxaliplatino) ni irinotecán. Así, el médico Nelson Cuevas Muñoz, especialista en oncología médica del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, siguiendo la Directiva N° 003-IETSIESSALUD-2016, envió al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI la solicitud de uso por fuera del Petitorio Farmacológico de EsSalud el producto farmacéutico producto bevacizumab más capecitabina. ASPECTOS GENERALES: En el Dictamen Preliminar N° 002-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2017 se detallan los aspectos generales del cáncer colorrectal metastásico (CCRM). Brevemente, en Perú, en el 2020, el CCR fue la quinta causa de muerte por cáncer en pacientes mayores de 65 años, con una tasa de muerte estandarizada por edad de 52 muertes por cada 100000 habitantes, y una incidencia ajustada por edad de 95 casos por cada 100000 habitantes (GLOBOCAN, 2020). En Estados Unidos, se ha estimado que el 20 % de los pacientes con CCR presentan enfermedad metastásica (Siegel et al., 2022), y que la sobrevida de cinco años en pacientes con CCRM es del 15 %, siendo la más baja comparada con el CCR localizado o regional (NIH, 2022). METODOLOGÍA: La búsqueda bibliográfica exhaustiva se llevó a cabo con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de bevacizumab más capecitabina para el tratamiento de pacientes adultos mayores con cáncer colorrectal metastásico, ECOG 0-2, sin tratamiento previo, no tributario a quimioterapia basada en platino (oxaliplatino) ni irinotecán. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LiLACS. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como: The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The European Society for Medical Oncology (ESMO), The American Society of Clinical Oncology (ASCO), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Autorité de Santé (HAS), lnstitute for Clinical and Economic Review (ICER), Agency for Healthcare Research and Quality's (AHRQ), National Health and Medical Research Council (NHMRC), New Zealand Guidelines Group (NZGG), Canadian Medical Association (CMA), American College of Physicians Clinical Practice Guidelines, Registered Nurses Association of Ontario (RNAO), y Comissáo nacional de incorporagáo de tecnologías no sus (CONITEC). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y el repositorio institucional de la Dirección General de .... V Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Finalmente, se realizó una búsqueda ... A manual en el portal ClinicalTrials.govdel National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica, se incluyeron seis GPC elaboradas por The Cancer Council Australia Colorectal Cancer Guidelines Working Party (CCACCGWP) (Nott et al., 2017), ASCO (Chiorean et al., 2020), The Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) (Hashiguchi et al., 2020), SIGN (SIGN, 2016), y la NCCN, que elaboró dos GPC, una para pacientes con cáncer de colon (NCCN, 2022a) y otra para pacientes con cáncer rectal (NCCN, 2022b). Además, se incluyó una ETS elaborada por CADTH (CADTH, 2015), y el ECA de fase III, denominado AVEX (Cunningham et al., 2013). CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de bevacizumab más capecitabina para el tratamiento de pacientes adultos mayores con cáncer colorrectal metastásico, ECOG 0-2, sin tratamiento previo, no tributario a quimioterapia basada en platino (oxaliplatino) ni irinotecán.

Anticorpos monoclonais (bevacizumabe, cetuximabe, panitumumabe) associados à quimioterapia no tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático / Monoclonal antibodies (bevacizumab, cetuximab, panitumumab) associated with chemotherapy in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer

INTRODUÇÃO: O câncer colorretal (CCR) é a segunda neoplasia maligna mais incidente entre homens e mulheres no Brasil, desconsiderando tumores de pele não melanoma. Para cada ano do triênio de 2020-2022 foram estimadas taxas brutas de incidências de 19,64 e 19,03 casos novos para cada 100 mil homens e mulheres, respectivamente. Para cerca de 20 a 30% dos pacientes acometidos, a doença terá se espalhado do local primário para outras partes do corpo antes da detecção; esses indivíduos apresentam câncer colorretal metastático (CCRm) irressecável no momento do diagnóstico do câncer primário. O prognóstico médio de portadores de CCRm não tratado é de 3 a 6 meses de vida. O tratamento do CCRm pode ser realizado com quimioterapia (QT) citotóxica em monoterapia ou em associação (com outros quimioterápicos ou terapias alvo, como por exemplo com anticorpos monoclonais), em várias combinações e esquemas. TECNOLOGIA: anticorpos monoclonais direcionados ao receptor do fator de crescimento epidérmico ­ Anti-EGFR (cetuximabe e panitumumabe) e direcionados ao receptor do fator de crescimento endot

Indicadores de desempeño de un programa de rastreo de cáncer colorrectal en la provincia del Neuquén, Argentina, 2015-2019 / Performance indicators of a colorectal cancer screening program in the province of Neuquén, Argentina, 2015-2019

INTRODUCCIÓN: El cáncer colorrectal (CCR) es una causa frecuente de mortalidad en adultos. El objetivo de este estudio fue mostrar resultados de la implementación del Programa de Rastreo de Cáncer Colorrectal (PRCCR) en la provincia del Neuquén, Argentina. MÉTODOS: Se realizó un estudio retrospectivo con análisis de resultados de sangre oculta en materia fecal (SOMF) y videocolonoscopía (VCC) en personas de 50-75 años, en efectores del sistema de salud pública en 2015-2019. Se determinó porcentaje de participación, resultados de SOMF, realización de colonoscopía en pacientes con SOMF positiva y sus hallazgos, y valor predictivo positivo (VPP) para detección de lesiones y de CCR. RESULTADOS: Se analizaron 11 189 SOMF. La participación promedio fue 6,52% de la población objetivo. Tuvieron SOMF positiva el 24,6% de los participantes; de ellos, realizaron la VCC un 24%. Se encontró lesión significativa en el 24,8% (pólipos adenomatosos 21,9%, cáncer 2,9%), con un VPP para la detección de lesiones del 34,3%. Tuvieron adenomas avanzados el 7,4%. Repitieron la SOMF tras un resultado negativo (segunda o tercera ronda) el 17,6% de los pacientes, y realizaron una VCC de control tras el hallazgo de un pólipo adenomatoso el 13,7%. DISCUSIÓN: El PRCCR en Neuquén muestra algunos indicadores que deben mejorarse (cobertura, realización de VCC) y otros adecuados (frecuencia de lesiones). Ante las dificultades se pueden plantear medidas más focalizadas, como la aplicación de escalas de riesgo de CCR, rastreo bianual, etc.

INTRODUCTION: Colorectal cancer (CRC) is a leading cause of mortality among adults. The objective of this study was to show results of the implementation of the colorectal cancer screening program (CRCSP) in the province of Neuquén, Argentina. METHODS: A retrospective study was conducted, with analysis of fecal occult blood test (FOBT) results in people aged 50 to 75 years, in public hospitals between 2015- 2019. Participation rate, FOBT results, colonoscopy (CC) performance in patients with positive FOBT and their findings, and positive predictive value (PPV) for detection of lesions and CRC were determined. RESULTS: A total of 11,189 FOBT were requested. The average participation was 6.52% of the target population, 24.6% of the participants had positive FOBT, and 24% of them had a CC performed. A significant lesion was found in 24.8% (adenomatous polyps 21.9%, cancer 2.9%), with a PPV for the detection of lesions of 34.3%. Furthermore, 7.4% had advanced adenomas, 17.6% of the patients repeated the FOBT after a negative result (second or third round), and 13.7% had a control CC performed after the finding of an adenomatous polyp. DISCUSSION: The CRCSP in Neuquén shows some indicators that need to be improved (coverage, conduction of CC) and others that are adequate (frequency of findings). In view of these difficulties, some more focused screening measures can be considered, such as use of CRC risk scales, bi-annual screening, etc.

Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos para tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático / Monitoring the technological horizon: Drugs for first-line treatment of metastatic colorectal cancer

A DOENÇA Os cânceres de cólon e reto, ou câncer colorretal, abrangem os tumores que acometem o intestino grosso (cólon) e o reto, sendo que cerca de 50% localizam-se no reto e sigmoide e 30% no ceco. Estima-se que, no mundo, no ano de 2020, o câncer colorretal (CCR) tenha sido, entre os tipos de neoplasias malignas, o terceiro mais diagnosticado e o segundo mais letal, com 1,9 milhões de casos novos e 935.000 óbitos. No Brasil, o CCR é considerado a segunda neoplasia maligna mais incidente entre homens e mulheres, desconsiderando os tumores de pele não melanoma. Para cada ano do triênio de 2020-2022, são estimados 20.520 casos em homens e 20.470 em mulheres. O risco estimado de novos casos é de 19,63 para cada 100 mil homens e 19,03 para cada 100 mil mulheres. Em 2019, foram registradas aproximadamente 20 mil mortes por câncer colorretal no Brasil. TRATAMENTOS SISTÊMICOS DE PRIMEIRA LINHA DISPONÍVEIS: Na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) estão registrados dez medicamentos com indicação em bula para o CCRm, que podem compor diferentes esquemas terapêuticos. São eles: aflibercepte, bevacizumabe, capecitabina, cetuximabe, fluorouracil (5- FU), irinotecano, oxaliplatina, panitumumabe, pembrolizumabe, regorafenibe e trifluridina + tipiracila. As Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) do Câncer de Cólon e Reto, publicada em 2014, estão em processo de atualização no momento22,23 . O CCRm irressecável não é alvo da versão atual em curso da diretriz supracitada, sendo seu tratamento apresentado de forma geral. Para os doentes com metástases hepáticas irressecáveis e ausência ou mínima invasão extra-hepática é recomendada a quimioterapia paliativa sistêmica baseada em fluoropirimidina contendo ou não oxaliplatina ou irinotecano, com o objetivo de reduzir o volume tumoral e permitir, assim, a ressecção cirúrgica. De acordo com a DDT, existe evidência de que o uso de esquema terapêutico associado ao cetuximabe ou bevacizumabe promove uma taxa de ressecabilidade maior que controles históricos, entretanto, na época da sua elaboração (busca realizada em 2012) ainda existia incerteza quanto ao significado clínico em termos de benefícios clínicos duradouros ou ganho de sobrevida. ESTRATÉGIA DE BUSCA: Os medicamentos em fase de desenvolvimento para o tratamento de primeira linha de pacientes com CCRm foram identificados, inicialmente, na base de pesquisa clínica Clinicatrials.gov em 01 de julho de 2021 e atualizado em 15 de outubro de 2021, com filtro para estudo de intervenção, na fase 3 de ensaio clínico e em andamento (situação do recrutamento: ativo, não recrutando ainda, ativo sem recrutamento, inscrição por convite). TECNOLOGIAS EM DESENVOLVIMENTO: A busca inicial no Clinicaltrials.gov retornou 52 registros de ensaios clínicos, dentre os quais onze ensaios foram selecionados a partir dos critérios de elegibilidade definidos. A partir desses ensaios clínicos foram identificados oito medicamentos potenciais em desenvolvimento nas classes: inibidores checkpoint imunológico PD-1, inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico, inibidor multi-tirosina quinase e inibidor da proteína quinase BRAF. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Em 2020, o câncer colorretal (CCR) foi o terceiro tipo de câncer mais incidente e a segunda causa mais comum de mortes relacionadas ao câncer no mundo2 . Quando detectado precocemente e sem a presença de metástase em outros órgãos o CCR pode ser tratado e curado. Entretanto, quando há a presença de metástases não ressecáveis, o quadro clínico é de pior prognóstico. Nas últimas duas décadas, o tratamento de câncer colorretal metastático (CCRm) teve avanços com a aprovação de novos medicamentos citotóxicos e de terapia-alvo. As classes de inibidores do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (cetuximabe e panitumumabe) e do receptor do fator de crescimento epidérmico (bevacizumabe) representaram um aumento na sobrevida dos pacientes com CCR. Apesar dos ganhos em sobrevida global e sobrevida livre de progressão da doença com as diferentes combinações de esquemas terapêuticos entre quimioterápicos e biológicos, o componente genético característico do CCR tem importante influência sobre o desempenho dos tratamentos entre os pacientes. Este informe de Monitoramento do Horizonte Tecnológico identificou oito tecnologias que se encontram em fase 3 de ensaio clínico para o tratamento de primeira linha do CCRm, inclusive pela via oral para maior comodidade posológica dos pacientes. Entre as classes dos medicamentos estão os inibidores de pontos de verificação imunológico PD-1 (checkpoint), inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico, inibidores multi-tirosina quinase e inibidores da proteína quinase BRAF. Na classe de inibidores checkpoint imunológico PD-1 foram identificadas cinco tecnologias (atezolizumabe, nivolumabe, serplulimabe, sintilimabe e imunoterapia com células autólogas). O atezolizumabe, nivolumabe, serplulimabe e o sintilimabe são anticorpos monoclonais humanizados direcionados ao receptor de morte programada. O nivolumabe é registrado no FDA e EMA para pacientes com CCRm com a presença confirmada de instabilidade de microssatélites elevada (MSI-H ­ microsatellite instability-high) ou deficiência de reparação por incompatibilidade (dMMR ­ mismatch repair deficient). O atezolizumabe também está sendo estudado para os pacientes com CCRm e presença de MSI-H e dMMR. O serplulimabe e sintilimabe iniciaram seus ensaios clínicos de fase 3 recentemente, em 2020 e 2021, respectivamente e não apresentam resultados parciais publicados. Os resultados da fase anterior (fase 2) em outras linhas de tratamento demostraram que o serplulimabe apresentou uma taxa de resposta objetiva em torno de 38% para os tumores com MSI-H e dMMR, incluindo o CCR. A imunoterapia de células autólogas é uma terapia avançada na qual os linfócitos T autólogos são retirados e ativados para ter como alvo o receptor de morte programada-1 e assim retornam ao mesmo paciente para desempenhar melhor seu papel imunológico de modo direcionado ao tumor. Os resultados de fase 3 também não foram publicados até o momento da busca. Após a expiração da patente do medicamento cetuximabe de referência, algumas empresas começaram a desenvolver biossimilares. Atualmente, existem alguns ensaios clínicos em andamento em diversas fases com o cetuximabe biossimilar para a indicação de CCR metastático. Não foram identificados resultados publicados para a fase 3 em andamento para o tratamento de primeira linha, entretanto resultados para a segunda linha de tratamento de CCR metastático indicaram que o CMAB009 (um dos códigos de biossimilares sendo estudado) aumentou a taxa de resposta global em relação ao irinotecano em monoterapia. Outro medicamento, o anlotinibe foi identificado na classe de inibidores multitirosina quinase, que possui ação em vários receptores que implicam no crescimento tumoral, na angiogênese e na progressão metastática do câncer. Os ensaios clínicos de fase 3 ainda estão em andamento com previsão de finalização em 2024. Resultados preliminares de fase 2 com o anlotinibe indicaram melhora em alguns desfechos. Por fim, foi identificado o medicamento encorafenibe, pertencente à classe de inibidor da proteína quinase BRAF, que possui resultados promissores em estudos de fase 2, tendo sido registrado, recentemente, nas agências EMA e FDA para os pacientes com CCR metastático com gene BRAF V600E mutado que apresentaram progressão com tratamentos anteriores. Motivados por esses resultados promissores em linhas posteriores de tratamento o esquema terapêutico com o encorafenibe associado a outros medicamentos vem sendo testado na população de pacientes com CCRm BRAF V600 mutado sem tratamento prévio. Os ensaios clínicos de todos os medicamentos identificados específicos para tratamento de primeira linha estão em andamento com previsão de finalização até 2025. De modo que é preciso continuar seu monitoramento a fim de observar os resultados e os impactos que as tecnologias estudadas possam apresentar no tratamento inicial dos pacientes com CCR metastático.

Rastreo de cáncer colorrectal Análisis de resultados en la provincia de Neuquén, Argentina, 2015-2019 / Colorectal cancer screening: analysis of results in the Province of Neuquén, Argentina, 2015-2019

INTRODUCCIÓN: El Programa de Prevención de Tumores de la Provincia del Neuquén recomienda la Sangre Oculta en Materia Fecal Inmunológica (SOMFi) como intervención de rastreo, con posterior confirmación por videocolonoscopía (VCC) en pacientes con resultado positivo. El objetivo del estudio fue conocer los resultados de la utilización de SOMFi, la realización de VCC confirmatoria y sus hallazgos. MÉTODOS: Se realizó un estudio retrospectivo, que analizó los resultados de SOMFi obtenidos en personas de 50 a 75 años en todos los efectores del Sistema de Salud Pública de Neuquén en el período 2015-2019 sobre la base de registros informáticos provinciales y de cada centro de endoscopía. Se determinó la frecuencia de resultados de SOMFi, de VCC en los pacientes con SOMFi positiva y sus hallazgos. RESULTADOS: De 9909 muestras analizadas, 23,1% fueron positivas. Se realizó VCC confirmatoria en 24,1% de los pacientes con SOMFi positiva; presentaron cáncer el 3,7% de los casos, pólipos el 35% y estudio normal el 61,3%. Los tipos histológicos de los pólipos fueron: tubular (49%), hiperplásico (21,3%), tubulovelloso (20%), aserrado (7,2%) y otros tipos (2,5%). DISCUSIÓN: La frecuencia de SOMFi positiva fue mayor a la publicada. Solo el 20% de los pacientes realizó VCC confirmatoria. La frecuencia de cáncer y pólipos encontrados fue similar a la de otros estudios publicados. Debe incrementarse la realización de VCC confirmatoria.(AU)

INTRODUCTION: Neuquén Province Cancer Prevention Program recommends Fecal Immunochemical Test (FIT) as a screening intervention, with subsequent confirmation by video-colonoscopy (VCC) in patients with a positive result. The objective of the study was to know the results of the use of FIT, the performance of confirmatory VCC and its findings. METHODS: A retrospective study was carried out. It analyzed the results of FIT in people aged 50-75 years, considering tests conducted in all agents of the Neuquén Public Health System in 2015- 2019 based on provincial computer records and data from each endoscopy center. The frequency of FIT results, VCC in patients with positive FIT and findings was determined. RESULTS: Of 9909 samples analyzed, 23.1% were positive. Confirmatory VCC was performed in 24.1% of the patients with positive FIT, with 3.7% having cancer, 35% with polyps and 61.3% of normal studies. The histological types of the polyps were tubular (49%), hyperplastic (21.3%), tubulovillous (20%), serrated (7.2%) and other types (2.5%). DISCUSSION: The frequency of positive FIT was higher than published. Only one in five patients with positive FIT underwent confirmatory VCC. The frequency of cancer and polyps was similar to the one found in other published studies. It is necessary to increase the number of confirmatory VCC.AU)

Cetuximab para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico de localización izquierda y genes RAS no mutados / Cetuximab for first treatment colorectal cancer patient line location metastasis izquierda y genes non-mutated RAS

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Hospital Santa Rosa, a través de la Gerencia de Riesgos y Evaluación de las Prestaciones del Seguro Integral de Salud; la pregunta PICO fue la siguiente: P: adultos con cáncer colorrectal metastásico de localización izquierda y genes RAS no mutados; I: cetuximab + quimioterapia (C+Qt); C: quimioterapia (Qt) o panitumumab + quimioterapia (P+Qt); O: Sobrevida global, sobrevida libre de progresión, tasa de respuesta y eventos adversos. a. Cuadro clínico: En Perú, el cáncer colorrectal constituye el quinto tipo de cáncer más frecuente y el sexto con mayor mortalidad. En el diagnóstico inicial, un 25% de pacientes presenta enfermedad metastásica distante. En los últimos veinte años, la sobrevida global de pacientes con cáncer colorrectal metastásico se ha extendido, gracias a la aprobación de nuevas terapias administradas en combinación con agentes citotóxicos y la identificación de mutaciones genéticas que pueden predecir la respuesta al tratamiento. b. Tecnología sanitaria: Cetuximab es un antagonista del receptor de factor del crecimiento epidérmico, indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en tumores con sobreexpresión del EGFR y de tipo KRAS no mutado. Actúa mediante inhibición del crecimiento celular, inducción de apoptosis y disminución de la producción de metaloproteinasas de matriz y del factor de crecimiento endotelial vascular. Se recomienda una dosis inicial de 400 mg/m2, seguida de dosis semanales de 250 mg/m2, administradas en monoterapia o en combinación con quimioterapia. Cuenta con aprobación de la FDA desde el año 2004. En Perú, cuenta con dos registros sanitarios con vigencia prorrogada provisional. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de cetuximab para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico de localización izquierda y genes RAS no mutados. METODOLOGÍA: Búsqueda sistemática en Medline, EMBASE, The Cochrane Library y LILACS, complementada con la búsqueda en páginas de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. La calidad se valoró usando AMSTAR 2 para revisiones sistemáticas (RS), la herramienta de la colaboración Cochrane para ensayos clínicos y AGREE II para las Guías de Práctica Clínica (GPC). RESULTADOS: Sobrevida global: C+Qt mejoró la sobrevida global, en comparación con solo Qt, tanto en combinación con FOLFIRI (hazard ratio [HR]: 0,65; IC 95%: 0,50 a 0,86; 28,7 meses vs. 21,7 meses), como con FOLFOX (HR: 0,69; IC 95%: 0,53 a 0,90; 22 meses vs. 18,7 meses). No se observó diferencias entre C+Qt y P+Qt. Sobrevida libre de progresión: C+Qt mejoró la sobrevida global, en comparación con solo Qt, tanto en combinación con FOLFIRI (HR: 0,50; IC 95%: 0,34 a 0,72; 12 meses vs. 8,9 meses) como con FOLFOX (HR: 0,68; IC 95%: 0,50 a 0,91; 9,2 meses vs. 7,6 meses). No se observó diferencias entre C+Qt y P+Qt. Tasa de respuesta objetiva: C+Qt produjo una tasa de respuesta objetiva significativamente más alta, en comparación con solo Qt, tanto en combinación con FOLFIRI (odds ratio [OR]: 3,99; IC 95%: 2,40 a 6,62), como con FOLFOX (OR: 2,60; IC 95%: 1,64 a 4,14). No se observó diferencias entre C+Qt y P+Qt. Eventos adversos grado: C+Qt incrementó hasta el doble la probabilidad de sufrir algún evento adverso, en comparación con solo Qt, con un riesgo incrementado de toxicidad dermatológica (RR: 20,76; IC 95%: 3,87 a 111,33), diarrea (RR: 1,48; IC 95%: 1,33 a 1,64), hipertensión (RR: 1,69; IC 95%: 1,17 a 2,46), anorexia (RR: 1,57; IC 95%: 1,18 a 2,10) y mucositis/estomatitis (RR: 2,69; IC 95%: 1,90 a 3,80). Recomendaciones en GPC: Sólo NCCN y ASCO incluyen recomendaciones específicas para cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS no mutadas de localización izquierda. Ambas incluyen como opciones de tratamiento a C+Qt y P+Qt. Evaluaciones de Tecnología Sanitaria: Dos ETS nacionales no recomiendan dar cobertura a C+Qt en cáncer colorrectal metastásico RAS de tipo salvaje, citando aspectos relacionados con su eficacia y costo-efectividad. NICE recomienda, tanto C+Qt como P+Qt sin especificar la lateralidad del tumor. Evaluación de la calidad metodológica: Dos RS fueron consideradas como nivel de confianza bajo y dos como nivel de confianza críticamente bajo. Las GPC obtuvieron un puntaje en la valoración global de calidad que varío entre 60,1% y 84,6%. CONCLUSIONES: La evidencia sobre el uso de C+Qt para cáncer colorrectal de lado izquierdo es limitada. Los desenlaces de eficacia que comparan C+Qt provienen de análisis de subgrupos no especificados de dos ensayos clínicos, mientras que los desenlaces de seguridad provienen de evidencia que no considera la lateralidad del tumor. Las comparaciones entre C+Qt y P+Qt proceden de meta-análisis en red de comparaciones indirectas. En pacientes con cáncer colorrectal metastásico de lado izquierdo con genes RAS no mutados, la adición de cetuximab a la quimioterapia incrementó la sobrevida global alrededor de 7 meses cuando se combinó con FOLFIRI y alrededor de 3,3 meses cuando se combinó con FOLFOX. No se hallaron diferencias entre cetuximab y panitumumab. La sobrevida libre de progresión se incrementó en alrededor de 3,1 meses tras la adición de cetuximab a FOLFIRI y alrededor de 1,6 meses cuando se adicionó a FOLFOX. No se hallaron diferencias entre cetuximab y panitumumab. Los pacientes tratados con cetuximab más quimioterapia tuvieron el doble de probabilidad de sufrir algún evento adverso, en comparación con solo quimioterapia, siendo común observar un riesgo incrementado de presentar toxicidad dermatológica, diarrea, hipertensión, anorexia y mucositis/dermatitis. Cetuximab y panitumumab presentaron diferente perfil de eventos adversos. Sólo las GPC de NCCN y ASCO incluyen recomendaciones específicas para cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS no mutados de localización izquierda. Ambas GPC incluyen como opciones de tratamiento a cetuximab y panitumumab acompañados por quimioterapia. Dos ETS nacionales recomiendan no dar cobertura a C+Qt en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS de tipo salvaje, citando aspectos relacionados con su eficacia y costo-efectividad. La ETS de NICE recomienda, tanto C+Qt como P+Qt, para cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS de tipo salvaje sin especificar la lateralidad del tumor. Dos RS fueron consideradas como nivel de confianza bajo y dos como nivel de confianza críticamente bajo. Las GPC obtuvieron un puntaje en la valoración global de calidad que varío entre 60,1% y 84,6%. Ambas RS fueron consideradas como nivel de confianza bajo. Las GPC incluidas obtuvieron un puntaje en la valoración global de calidad que varío grandemente entre 60,1% y 84,6%.

Eficacia y seguridad de panitumumab más folfiri para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal con gen kras no mutado que recibió terapia adyuvante con esquemas de oxaliplatino sin irinotecán y que progresa a metástasis, con ECOG 0-1 / Efficacy and safety of panitumumab plus folfiri for the treatment of adult patients with kras wild-type colorectal cancer receiving adjuvant therapy with oxaliplatin regimens without irinotecan and progressing to metastases, with ECOG 0-1

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de panitumumab más FOLFIRI, comparado con FOLFIRI solo, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal con gen KRAS no mutado (wild type) que recibió terapia adyuvante con esquemas de oxaliplatino sin irinotecán y que progresa a metástasis, con ECOG 0-1. A nivel mundial, el cáncer colorrectal es la cuarto tipo de cáncer más frecuente. En el Perú, es la cuarta causa de muertes por cancer, con alrededor de 2367 muertes y una tasa de incidencia estandarizada por edad de 13.3 por cada 100,000 habitantes, reportados al 2018. Aproximadamente del 20 ­ 25 % se encuentra en fase metastásica al momento del diagnóstico. El objetivo del tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (CCRm) es mejorar la calidad de vida y prolongar la sobrevida del paciente. El manejo de los pacientes con CCRm en un buen estado funcional (ECOG 0-1) incluye como primera línea de tratamiento la quimioterapia a base de fluoropirimidinas (5-fluorouracilo y capecitabina), como FOLFOX (5-fluorouracilo + leucovorina + oxaliplatino), CAPOX o XELOX (capecitabina + oxaliplatino), FOLFIRI (5-fluorouracilo + leucovorina + irinotecan), y FOLFIRINOX (5-fluorouracilo + leucovorina + irinotecan + oxaliplatino), todos los cuales se encuentran actualmente disponibles en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Actualmente se han propuesto nuevos tratamientos con productos biológicos basados en anticuerpos monoclonales para la identificación e inhibición del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) o el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, por sus siglas en ingles). Al respecto, los especialistas señalan que particularmente para un grupo de pacientes con cancer colorrectal, con gen KRAS no mutado, con buen estado funcional (ECOG 0-1), que recibieron terapia adyuvante con esquemas de oxaliplatino sin irinotecán y que progresan a metástasis, la opción de tratamiento para el CCRm, en el contexto de primera línea, es la quimioterapia con FOLFIRI. No obstante, sugieren que la adición de un producto biológico (panitumumab) a la terapia con FOLFIRI podría ser beneficioso para el paciente. Panitumumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). El EGFR juega un rol importante en el desarrollo de CCR, por lo que su inhibición podría dar la impresión de representar una estrategia prometedora para el tratamiento. Panitumumab ha sido aprobada por la agencia europea European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas (DIGEMID) para su uso en combinación con FOLFIRI como primera línea de tratamiento para pacientes adultos con CCRm, con gen KRAS no mutado. No obstante, no ha sido aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el mismo uso. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de panitumumab más FOLFIRI, comparado FOLFIRI solo, para el tratamiento de pacientes adultos con CCR con gen KRAS no mutado que recibió terapia adyuvante con esquemas de oxaliplatino sin irinotecán y que progresa a metástasis, con ECOG 0-1. La búsqueda se inició con la revisión de la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, DIGEMID y la OMS. La búsqueda sistemática se realizó en las principales bases de datos: Medline vía PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo: la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), The Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), Base regional de informes de evaluación de tecnologías en salud de las Américas (BRISA) la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer colorectal, tales como: The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR), European Society for Medical Oncology (ESMO) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). Finalmente, se realizó una búsqueda en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) www.clinicaltrials.gov, para identificar EC en curso o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda sistemática de evidencia científica relacionada al uso de panitumumab más FOLFIRI como tratamiento de pacientes adultos con CCR, gen KRAS no mutado, que recibió terapia adyuvante con esquemas de oxaliplatino sin irinotecán y que progresa a metástasis, con ECOG 0-1. La presente sinopsis describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS con o sin meta análisis y estudios primarios). CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo por objetivo evaluar la mejor evidencia disponible en torno a la eficacia y seguridad de panitumumab más FOLFIRI comparado FOLFIRI solo para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal con gen KRAS no mutado (wild type) que recibió terapia adyuvante con esquemas de oxaliplatino sin irinotecán y que progresa a metástasis, con ECOG 0-1. Tras la búsqueda sistemática de la literatura se identificaron cinco GPC (NCCN, NICE, JSCCR, ESMO y SIGN), dos ETS (SMC y NICE) y un ensayo clínico fase II de etiqueta abierta sin grupo de comparación publicado por Köhne et al. 2012. De las cinco GPC evaluadas, solo una recomendó específicamente el esquema de interés, otras dos plantearon recomendaciones generales que incluían al esquemas de interés y las últimas dos, no recomendaron el uso FOLFIRI más panitumumab. La evidencia de soporte utilizadas por las guías que presentaron recomendaciones a favor, fueron distintas y de baja calidad (ensayo clínico fase II o de extrapolaciones de resultados). En línea con ello, el comité de la SMC optó por no recomendar el uso de FOLFIRI más panitumumab, básicamente por falta de evidencia de respaldo. Por otra parte, el comité de NICE, a pesar de reconocer la falta de evidencia, optó por recomendar el esquema de interés, apoyándose en la extrapolación de los resultados de estudios basados en esquemas con FOLFOX y no FOLFIRI. Por otro lado, el ensayo clínico fase II, de etiqueta abierta, sin grupo comparador, mostró una similar SLP y un mayor porcentaje de EA serios (>50% de la población), a la reportada por otros estudios que evaluaron solo FOLFIRI como tratamiento de primera línea en pacientes con CCRm. Y aunque es necesario corroborar estos hallazgos con ECAs fase III que evalúen adecuadamente ambos tratamientos, estos hallazgos parecen mostrar similar eficacia y peor perfil de seguridad para FOLFIRI más panitumumab comparado con FOLFRIRI solo. Tomando en cuenta estos aspectos y que particularmente, que, hasta la fecha, la FDA no ha aprobado el uso de panitumumab en combinación con FOLFIRI como primera línea de tratamiento para pacientes con CCRm, con gen KRAS no mutado. Se concluye que, aunque existe incertidumbre respecto al verdadero balance riego/beneficio del uso de FOLFIRI más panitumumab comparado con FOLFIRI solo en la población de interés para el presente dictamen, las evidencia indirecta mostró mayor riesgo que beneficio sobre el uso de FOLFIRI más panitumumab comparado con el uso de FOLFIRI solo, en la población de interés. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de FOLFIRI más panitumumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal con gen KRAS no mutado (wild type) que recibió terapia adyuvante con esquemas de oxaliplatino sin irinotecán y que progresa a metástasis, con ECOG 0-1.

Resección endoscópica de espesor total para lesiones colorrectales / Full thickness endoscopic resection for colorectal lesions

CONTEXTO: En 2018, el cáncer colorrectal (CCR) fue el segundo tipo de cáncer en incidencia (12.411 casos, detrásdel cáncer de mama) y en mortalidad (7.462 casos, detrás del cáncer de pulmón) en Argentina. Em más del 80-90% de los casos el CCR tiene como lesión precursora al pólipo adenomatoso o adenoma. Los adenomas representan a su vez el 70% de los pólipos colónicos diagnosticados. Los pólipos son generalmente asintomáticos y son raros en personas menores de 40 años de edad, excepto em pacientes con síndromes genéticos. La progresión de los adenomas hacia el CCR (secuencia adenoma-carcinoma) se desarrolla en 10-15 años aproximadamente, lo que hace que su resección (polipectomía) endoscópica sea un pilar fundamental en el tamizaje y la prevención primaria del CCR, al cual se le atribuye una reducción en la mortalidad del 50%. Las técnicas y los resultados de la polipectomía endoscópica son muy variadas en la práctica. El porcentaje de lesiones residuales luego de una polipectomía considerada "completa" por el endoscopista, es entre el 6,5% y el 22,7%. A su vez, un análisis que agrupó ocho estudios (n 9.167) de seguimiento post-polipectomía durante una mediana de 47,2 meses, encontró que 58 pacientes (0,6%) desarrollaron CCR, la mayoría diagnosticados en estadios tempranos I y II (78%), aunque nueve (16%) fallecieron por esta causa. De estos casos de CCR, 30 (52%) fueron clasificados como pólipos no diagnosticados durante el estudio previo, 11 (19%) como resecciones incompletas, (24%) como lesiones nuevas y tres (5%) a detección fallida de la biopsia.4 Por otro lado, la resección quirúrgica de lesiones benignas, aunque es una práctica frecuente (25% de todas las resecciones colónicas), tiene una mortalidad a los 30 días del 0,7% y un riesgo del 14% de eventos adversos posoperatorios serios, que incluye 7,8% de reingresos, 3,6% de reintervenciones y 2,2% de ostomías. TECNOLOGÍA: La resección endoscópica de espesor total se realiza con el dispositivo FTRD® (Ovesco Endoscopy AG, Alemania) que consta de un capuchón que se aplica en el extremo del endoscopio (apto para endoscopios de 11,5-13,2 mm), con un clip premontado sobre él del tipo de "clip sobre endoscopio" (OTSC, del inglés over the scope clip) y un asa integrada. Además, el set viene con una pinza de agarre y una sonda de coagulación. El procedimiento consta de los siguientes pasos: 1) marcación de la lesión con la sonda de coagulación; 2) se agarra la lesión con la pinza y se la introduce en el capuchón; 3) se libera el clip en la base de la lesión, y 4) se cierra el asa para seccionar la lesión. Este procedimiento se realiza con la preparación habitual de una colonoscopia y con sedación consciente, aunque los pacientes suelen permanecen internados un día para control. Esta técnica es relativamente más sencilla que otros tipos de resecciones endoscópicas, como ESD, aunque requiere de habilidades de un endoscopista intervencionista entrenado. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de resección endoscópica de espesor total con dispositivo FTRD® para lesiones colónicas desfavorables para resección endoscópica convencional. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron una RS de estudios observacionales, un estudio observacional, cuatro GPC, uma evaluación económica, y cuatro informes de políticas de cobertura sobre el uso de resección endoscópica de espesor total con dispositivo FTRD® para lesiones colónicas desfavorables para resección endoscópica convencional. CONCLUSIONES: Evidencia de muy baja calidad proveniente de estudios observacionales sin grupo control no permite concluir sobre los beneficios y riesgos de la resección endoscópica de espesor total com dispositivo FTRD® para lesiones colorrectales no elevables o en localizaciones dificultosas. La guía de práctica clínica de las sociedades de gastroenterología de Estados Unidos menciona que se requieren más estudios para establecer las indicaciones y seguridad de esta novedosa tecnología. Otras guías de práctica clínica relevadas no mencionan esta tecnología. El sistema de salud de Reino Unido (la única política de cobertura que menciona esta tecnología) no cubre la resección endoscópica de espesor total con dispositivo FTRD® debido a incertidumbre sobre su seguridad y a que la evidencia de eficacia es inadecuada en calidad y en cantidad. Se desconoce la costo-efectividad local de esta tecnología.

Colonoscopía virtual de screening de cáncer colorrectal en pacientes con enfermedad diverticular / Virtual colonoscopy for colorectal cancer screening in patients with diverticular disease

CONTEXTO: El cáncer colorrectal (CCR) es un problema de salud pública en todo el mundo y particularmente em nuestro país, dada su elevada incidencia. En Argentina, según las estimaciones de incidencia del Observatorio Global de Cáncer de la OMS se estimaron 15.692 casos nuevos para el año 2018 en ambos sexos, concentrando el 13% del total de tumores, siendo el segundo cáncer más frecuente, por detrás del cáncer de mama en mujeres y el cáncer de próstata en hombres. En Argentina el CCR es el segundo cáncer de mayor mortalidad (luego del cáncer de pulmón), con más de 7.000 fallecimientos anuales. TECNOLOGÍA: La colonoscopía tomográfica computarizada, también conocida como colonoscopía virtual, fue desarrollada como un método mínimamente invasivo para examinar el colon.5 Se ha sugerido el uso de esta prueba para la detección de anomalías en el colon y el recto como por ejemplo, CCR y pólipos. Esta tecnología implica el uso de tomografía computarizada helicoidal (TC) e imágenes generadas por computadora para producir imágenes bidimensionales y tridimensionales (3D) de alta resolución del colon y el recto. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca del desempeño diagnóstico, la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de colonoscopia virtual para screening de CCR en pacientes con enfermedad diverticular. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron cuatro RS, un ECA, seis GPC, dos informes de ETS, una RS de evaluaciones económicas, y 12 informes de políticas de cobertura de CTC en screening de CCR en pacientes con enfermedad diverticular. CONCLUSIONES: No se encontraron estudios que comparen de forma directa la utilización de colonoscopía virtual por tomografía computarizada contra otros métodos diagnósticos (excluyendo enema de bario de doble contraste) para el screening de cáncer colorrectal en pacientes con enfermedad diverticular. La decisión del método a utilizar podría basarse en consideraciones clínicas y preferencia de los pacientes y cuestiones como la accesibilidad a las diferentes modalidades de cribado. Se encontró evidencia de moderada calidad que sugiere que la colonoscopía virtual tiene uma sensibilidad superior al enema de bario de doble contraste en el screening de cáncer colorrectal em la población general y podría inferirse que también la tendría en pacientes con enfermedad diverticular. Financiadores públicos y privados de países de altos ingresos cubren el uso de colonoscopía virtual en el screening de cáncer colorrectal en pacientes con antecedentes de videocolonoscopía incompleta o en los que la videocolonoscopía se encuentra contraindicada. Esta tecnología no es mencionada en el Programa Médico Obligatorio ni es reintegrada por el Sistema Único de Reintegro de la Argentina. Esta tecnología se encuentra recomendada por guías de práctica clínica como técnica de screening de cáncer colorrectal y en Argentina el Instituto Nacional del Cáncer la recomienda como uma alternativa válida para el tamizaje luego de una videocolonoscopía incompleta.

COVID-19: Revue des lignes directrices et recommandations pour la prise en charge des cancers colorectaux en contexte de pandémie / COVID-19: Review of guidelines and recommendations for the management of colorectal cancers in the context of a pandemic

CONTEXTE: Le présent document a été rédigé en réponse à une interpellation du ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) dans le contexte de l'urgence sanitaire liée à la maladie à coronavirus (COVID-19) au Québec. L'objectif est de réaliser une recension sommaire des recommandations publiées afin d'appuyer les travaux du MSSS visant à se doter de directives provinciales en matière de prise en charge des patients atteints d'un cancer colorectal, destinées aux décideurs publics et aux professionnels de la santé et des services sociaux. Vu la nature rapide de cette réponse, les présents travaux ne reposent pas sur un repérage exhaustif des données publiées et une évaluation de la qualité méthodologique des publications avec une méthode systématique. Dans les circonstances d'une telle urgence de santé publique, l'INESSS reste à l'affût de toutes nouvelles publications susceptibles de lui faire modifier cette réponse rapide. PRÉSENTATION DE LA DEMANDE: Dans le présent contexte d'urgence sanitaire, une réorganisation significative des soins destinés aux patients atteints de cancer a été entreprise afin de protéger les patients des risques de contracter la COVID-19 et aussi de permettre une réallocation de certaines ressources à la prise en charge de la COVID-19. Le ministère de la Santé et des Services sociaux a entrepris des travaux dans le but d'orienter les équipes de soins sur ce qui devra être maintenu, délesté ou adapté dans un contexte où le système ne permettrait qu'un accès limité à certains services. Une recension sommaire des principales lignes directrices et prises de position par des associations, des sociétés savantes et des consensus d'experts en lien avec la priorisation des soins en contexte d'urgence sanitaire, liée à la COVID-19, a été effectuée. Un comité d'experts québécois spécialisés en cancers colorectaux a par la suite été formé par le MSSS pour discuter des informations extraites de la littérature et formuler, par consensus, des recommandations en lien avec la priorisation des soins propres au contexte québécois. Le présent document expose la revue de la littérature qui a appuyé les travaux du groupe d'experts. Les recommandations finales sont disponibles sur le site du MSSS au lien suivant : Priorisation des patients. MÉTHODOLOGIE: Question d'évaluation Quels sont les principales lignes directrices et prises de position des associations, des sociétés savantes et des consensus d'experts en lien avec la priorisation des soins pour le traitement de cancers colorectaux en contexte d'urgence sanitaire? Revue de littérature Repérage des publications : Littérature scientifique: La revue de la littérature a été effectuée entre les 29 mars et le 1er avril 2020, dans PubMed avec les mots-clés suivants : COVID, COVID-19, coronavirus, cancer, neoplasia, colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, digestive. Les listes de références des documents retenus ont été consultées afin de repérer d'autres publications admissibles. Les liens similar articles et cited by de l'interface PubMed ont été consultés pour chacune des publications scientifiques retenues ainsi que des revues narratives pertinentes. Littérature grise: Une recherche dans google a été faite avec les mots-clés mentionnés ainsi que les mots suivants : priorisation, priorization, adaptation, recommandations, guidelines et consensus (langue française et anglaise). Sélection des publications: Les publications (lignes directrices, orientations cliniques, éditoriaux, lettres d'opinion, communications scientifiques ou documents de travail) pertinentes et spécifiques à la priorisation des soins et à la prise en charge des patients atteints de cancers digestifs-bas (cancer du côlon, du rectum, du canal anal) en contexte de de pandémie COVID-19 ont été retenues. Les recommandations d'ordre général quant aux mesures de protection contre le coronavirus n'ont pas été retenues. La sélection des publications a été effectuée par une professionnelle scientifique en cancérologie selon les critères d'inclusion suivants: oPopulation : patients atteints d'un cancer digestif-bas (côlon, rectum, colorectal, canal anal, polypes et carcinomes in situ); o Intervention : procédure diagnostique, suivi, imagerie, chirurgie, radiothérapie, radio-chimiothérapie, chimiothérapie, thérapie ciblée; Contexte: priorisation des soins (maintien, délestage ou adaptation thérapeutique) en contexte d'urgence sanitaire liée à la pandémie de COVID19. Extraction des données et synthèse : L'extraction des données a été effectuée par une professionnelle scientifique en cancérologie. Les données extraites comprennent, s'il y a lieu (si applicable et selon la disponibilité de l'information): oCaractéristiques de la publication : auteur, date de publication ou de diffusion, source des recommandations, type de publication, juridiction, localisation; Recommandations : siège tumoral, situation clinique (stade, grade, cas particuliers, etc), intervention, prise de position, alternative de prise en charge proposée, source des données probantes en appui à la décision (p. ex. étude clinique), autres prticularités. Les recommandations ont été extraites telles que publiées et celles rédigées en anglais ont été traduites en français (traduction libre). Les recommandations ont été classées selon les sites tumoraux (cancer du côlon localisé ou avancé, cancer du rectum localisé ou avancé, cancer colorectal métastatique, cancer du canal anal, polypes et carcinomes in situ) et la situation clinique considérée. SOMMAIRE DES RÉSULTATS Positions des sociétés savantes, associations médicales, consensus ou opinions d'experts. Huit publications rapportant les prises de position et les lignes directrices relatives à la priorisation des soins selon le contexte d'urgence sanitaire ainsi que les alternatives thérapeutiques proposées concernant la prise en charge des cancers colorectaux ont été retenues. L'ensemble des recommandations se trouve dans le tableau suivant.

Bevacizumab para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico / Bevacizumab for the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas; la pregunta PICO fue la siguiente: P: adultos con cáncer colorrectal metastásico; I: bevacizumab + quimioterapia; C: quimioterapia sola o cetuximab + quimioterapia; O: Sobrevida global, sobrevida libre de progresión, tasa de respuesta y eventos adversos. A. Cuadro clínico: En Perú, el cáncer colorrectal constituye el quinto tipo de cáncer más frecuente y el sexto con mayor mortalidad. En el diagnóstico inicial, un 25% de pacientes presenta enfermedad metastásica distante. En los últimos veinte años, la sobrevida global de pacientes con cáncer colorrectal metastásico se ha extendido, gracias a la aprobación de nuevas terapias administradas en combinación con agentes citotóxicos, y la identificación de mutaciones genéticas que pueden predecir la respuesta al tratamiento. B. Tecnología sanitária: Bevacizumab es un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Actúa mediante inhibición de la proliferación de células endoteliales y la formación de nuevos vasos sanguíneos. La dosis recomendada es 5 mg/kg cada 2 semanas con IFL en bolo, o 10 mg/kg cada 2 semanas con FOLFOX4. Cuenta con aprobación de la FDA desde el año 2004. En Perú, cuenta con dos registros sanitarios vigentes. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de bevacizumab para el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico. RESULTADOS: Sobrevida global: Comparado con solo quimioterapia, bevacizumab incrementó la sobrevida global cuando se empleó con quimioterapia basada en fluoropirimidinas (hazard ratio [HR]: 0,83; IC 95%: 0,70 a 0,98). No se observó diferencias cuando se empleó con quimioterapia basada en 5-FU más irinotecan u oxalipaltino. No se observó diferencias cuando se empleó en pacientes con tumores RAS/KRAS de tipo salvaje. En este tipo de pacientes, cetuximab más quimioterapia produjo mayor beneficio que bevacizumab más quimioterapia (HR: 0,68 en RAS de tipo salvaje, HR: 0,75 en KRAS de tipo salvaje). Sobrevida libre de progresión: Comparado con solo quimioterapia, bevacizumab incrementó la sobrevida libre de progresión cuando se empleó con quimioterapia basada en fluoropirimidinas (HR: 0,57; IC 95%: 0,48 a 0,66) o con quimioterapia basada en 5-FU más irinotecan u oxalipaltino (HR: 0,79; IC 95%: 0,71 a 0,88). Similar beneficio se observó en tumores RAS de tipo salvaje (HR: 0,58; IC 95%: 0,41 a 0,81), pero no en tumores KRAS de tipo salvaje. No se observó diferencias entre cetuximab más quimioterapia y bevacizumab más quimioterapia en tumores RAS/KRAS de tipo salvaje. Tasa de respuesta objetiva: Comparado con solo quimioterapia, bevacizumab más quimioterapia incrementó la probabilidad de alcanzar una tasa de respuesta objetiva (RR: 1,40; IC 95%: 1,10 a 1,78). Este efecto significativo solo se observó en pacientes con tumores RAS de tipo salvaje (HR: 1,70; IC 95%: 1,21 a 2,39), pero no en tumores KRAS de tipo salvaje. Cetuximab + quimioterapia fue superior a bevacizumab + quimioterapia tanto en tumores RAS de tipo salvaje (HR: 1,62; IC 95%: 1,26 a 2,09), como en tumores KRAS de tipo salvaje (HR: 1,34; IC 95%: 1,13 a 1,59). Eventos adversos grado 3-4: Comparado con solo quimioterapia, bevacizumab más quimioterapia incrementó el riesgo de eventos adversos grado 3 o 4 entre un 15% y 89%, según el tipo de quimioterapia empleada. No se observó diferencias entre cetuximab más quimioterapia y bevacizumab más quimioterapia en tumores RAS/KRAS de tipo salvaje. Recomendaciones en GPC: Las recomendaciones fueron variables. Cuatro GPC recomiendan el uso de bevacizumab + quimioterapia, entre ellas NCCN, Ministerio de Salud de Chile, Ministerio de Salud de Colombia y ESMO. Dos GPC desarrolladas por NICE y SIGN no recomiendan bevacizumab + quimioterapia por no considerarla una tecnología costo-efectiva. Evaluaciones de Tecnología Sanitaria: La ETS del IETSI no aprueba bevacizumab más quimioterapia a base de fluoropirimidinas, pues el beneficio en términos de sobrevida libre de progresión no se traduce en términos de sobrevida global y tasa de respuesta objetiva. La ETS de DIGEMID no aprueba bevacizumab para pacientes con cáncer colorrectal metastásico por no presentar un impacto importante sobre la sobrevida global. Dos ETS de NICE no recomiendan el uso de bevacizumab. Evaluación de la calidad metodológica: Cuatro RS fueron consideradas como nivel de confianza bajo, mientras la restante fue considerada como nivel de confianza críticamente bajo. Las GPC de Colombia, SIGN, NICE y Chile obtuvieron los puntajes más altos en la valoración global de calidad (84,6%, 79,2%, 78,6% y 76,8%), mientras que las GPC de NCCN y ESMO obtuvieron los puntajes más bajos (60,1% y 64,7%). CONCLUSIONES: Bevacizumab + quimioterapia mejoró la sobrevida global, sobrevida libre de progresión y tasa de repuesta objetiva, en comparación con solo quimioterapia. La sobrevida global se incrementó solo cuando se adicionó bevacizumab a la quimioterapia basada en fluoropirimidinas, pero no cuando se adicionó a 5-FU más irinotecan u oxalipaltino. La sobrevida libre de progresión aumentó significativamente para ambos esquemas de quimioterapia. La sobrevida global fue mayor en tumores de lado derecho tratados con bevacizumab, en comparación con tumores de lado izquierdo, sin diferencias en la sobrevida libre de progresión. En tumores RAS/KRAS de tipo salvaje, bevacizumab más quimioterapia produjo similar sobrevida global y mayor tiempo de sobrevida libre de progresión, en comparación con solo quimioterapia. Cetuximab más quimioterapia incrementó la sobrevida libre de progresión en comparación con bevacizumab más quimioterapia, sin diferencias en la sobrevida libre de progresión. Bevacizumab más quimioterapia produjo mayores eventos adversos de grado 3-4 en comparación con solo quimioterapia. En tumores RAS/KRAS de tipo salvaje no se observó diferencia entre bevacizumab más quimioterapia y cetuximab más quimioterapia. Las tres ETS incluidas coinciden en no recomendar bevacizumab + quimioterapia para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal. Cuatro GPC incluidas recomiendan el uso de bevacizumab, mientras otras dos no lo recomiendan por no considerarla una tecnología costo-efectiva. Cuatro RS fueron consideradas como nivel de confianza bajo, mientras la restante fue considerada como críticamente bajo. Las GPC incluidas obtuvieron un puntaje en la valoración global de calidad que varío grandemente entre 60,1% y 84,6%.

Cetuximab para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS de tipo salvaje / Cetuximab for the first-line treatment of metastatic colorectal cancer patients with RAS wild-type tumors

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas; la pregunta PICO fue la siguiente: P: adultos con cáncer colorrectal metastásico y tumores RAS de tipo salvaje; I: cetuximab + quimioterapia (C+Qt); C: quimioterapia sola (Qt), bevacizumab + quimioterapia (B+Qt) o panitumumab + quimioterapia (P+Qt); O: Sobrevida global, sobrevida libre de progresión, tasa de respuesta y eventos adversos. A. Cuadro clínico: En Perú, el cáncer colorrectal constituye el quinto tipo de cáncer más frecuente y el sexto con mayor mortalidad. En el diagnóstico inicial, un 25% de pacientes presenta enfermedad metastásica distante. En los últimos veinte años, la sobrevida global de pacientes con cáncer colorrectal metastásico se ha extendido, gracias a la aprobación de nuevas terapias administradas en combinación con agentes citotóxicos, y la identificación de mutaciones genéticas que pueden predecir la respuesta al tratamiento. B. Tecnología sanitária: Cetuximab es un antagonista del receptor de factor del crecimiento epidérmico, indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en tumores con sobreexpresión del EGFR y de tipo KRAS salvaje. Actúa mediante inhibición del crecimiento celular, inducción de apoptosis y disminución de la producción de metaloproteinasas de matriz y del factor de crecimiento endotelial vascular. Se recomienda una dosis inicial de 400 mg/m2 , seguida de dosis semanales de 250 mg/m2 , administradas en monoterapia o en combinación con quimioterapia. Cuenta con aprobación de la FDA desde el año 2004. En Perú, cuenta con dos registros sanitarios con vigencia prorrogada provisional. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de cetuximab para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS de tipo salvaje. METODOLOGÍA: Búsqueda sistemática en Medline, The Cochrane Library y LILACS, complementada con la búsqueda en páginas de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. La calidad se valoró usando AMSTAR 2 para RS, la herramienta de la colaboración Cochrane para ensayos clínicos y AGREE II para las GPC. RESULTADOS: Sobrevida global: En tumores de lado izquierdo y RAS de tipo salvaje, C+Qt fue superior a Qt (HR: 0,48; IC 95%: 0,34 a 0,66), B+Qt (HR: 0,55; IC 95%: 0,40 a 0,75) y similar a P+Qt. En tumores de lado derecho y RAS de tipo salvaje, no se observó diferencia entre C+Qt, Qt, B+Qt o P+Qt. En tumores KRAS de tipo salvaje, C+Qt fue superior a B+Qt (HR: 0,75; IC 95%: 0,62 a 0,90) y similar a Qt y a P+Qt. Sobrevida libre de progresión: En tumores de lado izquierdo y RAS de tipo salvaje, C+Qt fue superior a Qt (HR: 0,48; IC 95%: 0,34 a 0,67), B+Qt (HR: 0,71; IC 95%: 0,52 a 0,96) y similar a P+Qt. En tumores de lado derecho y RAS de tipo salvaje, no se observó diferencia entre C+Qt, Qt y B+Qt. En tumores KRAS de tipo salvaje, C+Qt fue superior a Qt (HR: 0,79; IC 95%: 0,67 a 0,93) y similar a B+Qt y a P+Qt. Tasa de respuesta objetiva: En tumores de lado izquierdo y RAS de tipo salvaje, C+Qt fue superior a Qt (OR: 3,00; IC 95%: 2,17 a 4,13), B+Qt (OR: 1,56; IC 95%: 1,15 a 2,13) y similar a P+Qt. En tumores de lado derecho y RAS de tipo salvaje, no se observó diferencia entre C+Qt, Qt, B+Qt y P+Qt. En tumores KRAS de tipo salvaje, C+Qt fue superior a Qt (OR: 1,66; IC 95%: 1,38 a 2,01) y a B+Qt (OR: 1,34; IC 95%: 1,13 a 1.59), pero similar a P+Qt. Eventos adversos grado: 3-4 En comparación con solo Qt, C+Qt incrementó el riesgo de eventos adversos de grado 3-4, tales como: toxicidad dermatológica (RR: 20,76; IC 95%: 3,87 a 111,33), diarrea (RR: 1,48; IC 95%: 1,33 a 1,64), hipertensión (RR: 1,69; IC 95%: 1,17 a 2,46), anorexia (RR: 1,57; IC 95%: 1,18 a 2,10) y mucositis/estomatitis (RR: 2,69; IC 95%: 1,90 a 3,80), sin diferencias en el riesgo de anemia, fatiga, náuseas/vómitos, neutropenia o trombocitopenia. Recomendaciones en GPC: Todas las GPC incluidas recomiendan cetuximab en combinación con Qt para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS de tipo salvaje. Cuatro de las seis GPC incluidas recomiendan adicionalmente panitumumab en combinación con Qt como alternativa para el tratamiento de este tipo de pacientes. La GPC de NCCN restringe su recomendación sobre cetuximab y panitumumab a pacientes con tumores de lado izquierdo. Evaluaciones de Tecnología Sanitaria: Tres ETS nacionales, desarrolladas por IETSI y DIGEMID, no recomiendan dar cobertura a C+Qt en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS de tipo salvaje, citando aspectos relacionados con su eficacia y costo-efectividad. La ETS de NICE recomienda, tanto C+Qt como P+Qt. Evaluación de la calidad metodológica: Ambas RS fueron consideradas como nivel de confianza bajo. Las GPC de Colombia, SIGN, NICE y Chile obtuvieron los puntajes más altos en la valoración global de calidad (84,6%, 79,2%, 78,6% y 76,8%), mientras que las GPC de NCCN y ESMO obtuvieron los puntajes más bajos (60,1% y 64,7%). CONCLUSIONES: En tumores de lado izquierdo y RAS de tipo salvaje, C+Qt fue superior a Qt, B+Qt, y similar a P+Qt en términos de sobrevida global, sobrevida libre de progresión y tasa de respuesta objetiva. • En tumores de lado derecho y RAS de tipo salvaje, no se observó diferencia entre C+Qt, Qt, B+Qt o P+Qt en términos de sobrevida global, sobrevida libre de progresión y tasa de respuesta objetiva. En tumores KRAS de tipo salvaje, C+Qt fue superior a solo Qt en términos de sobrevida libre de progresión y tasa de respuesta objetiva, pero similar en términos de sobrevida global. En tumores KRAS de tipo salvaje, C+Qt fue superior a B+Qt en términos de sobrevida global y tasa de respuesta objetiva, pero similar en términos de sobrevida libre de progresión. En tumores KRAS de tipo salvaje, C+Qt fue similar a P+Qt en términos de sobrevida global, sobrevida libre de progresión y tasa de respuesta objetiva. En comparación con solo Qt, C+Qt incrementó el riesgo de eventos adversos de grado 3-4, tales como: toxicidad dermatológica, diarrea, hipertensión, anorexia y mucositis/estomatitis, sin diferencias en el riesgo de anemia, fatiga, náuseas/vómitos, neutropenia o trombocitopenia Las 06 GPC incluidas recomiendan cetuximab como alternativa de tratamiento en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS de tipo salvaje. La GPC de NCCN restringe su recomendación a pacientes con tumores de lado izquierdo. Tres ETS nacionales no recomiendan dar cobertura a C+Qt en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS de tipo salvaje, citando aspectos relacionados con su eficacia y costoefectividad. La ETS de NICE recomienda, tanto C+Qt como P+Qt. Ambas RS fueron consideradas como nivel de confianza bajo. Las GPC incluidas obtuvieron un puntaje en la valoración global de calidad que varío grandemente entre 60,1% y 84,6%.

Tomografía por emisión de positrones (PET) en el seguimiento rutinario de neoplasias seleccionadas / Positron emission tomography (PET) in the routine monitoring of selected neoplasms

CONTEXTO CLÍNICO: En Argentina los tumores malignos representan la segunda causa de muerte, registrándose durante el año 2015 un total de 62.625 muertes por cáncer, constituyendo aproximadamente el 18% del total de los fallecimientos ocurridos. Los principales sitios tumorales responsables de la mayor mortalidad por cáncer en hombres durante el año 2014 en Argentina correspondieron a pulmón, colon, recto, y próstata. En las mujeres los principales sitios estuvieron representados por mama, pulmón, colon, recto y cuello uterino. La Tomografía por Emisión de Positrones (PET, del inglés "Positron Emission Tomography") es um método de imágenes utilizado, entre otras indicaciones, para la estadificación, re-estadificación y seguimiento de pacientes con sospecha de recurrencia y/o progresión tumoral. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso del PET/TC para seguimiento de pacientes con cáncer de mama, pulmón, colorrectal, próstata y cuello uterino. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: No se encontró evidencia de alta calidad que evalúe el uso de la PET en el seguimiento de pacientes con cáncer que hayan completado el tratamiento primario con intención curativa y se encuentren asintomáticos. Se incluyeron 22 GPC, una evaluación económica, y 18 informes de políticas de cobertura del uso rutinario de la PET en el seguimiento de pacientes con cáncer que hayan completado el tratamento primario y se encuentren asintomáticos. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia de buena calidad acerca del uso rutinario de la tomografía por emisión de positrones (PET) en el seguimiento de pacientes con cáncer (mama, pulmón, colorrectal, próstata o cuello uterino) que hayan completado el tratamiento primario con intención curativa y no presenten signos ni síntomas sugestivos de recurrencia o metástasis. Existe consenso entre las guías de práctica clínica o recomendaciones de expertos y financiadores públicos y privados, tanto de América Latina como de países de altos ingresos, en no contemplar el uso rutinario de la PET dentro de los estudios utilizados para el seguimiento de estos pacientes.

Cetuximabe para o tratamento do câncer colorretal metastático RAS selvagem com doença limitada ao fígado em primeira linha / Cetuximabe for or treatment of metastatic colorectal cancer RAS selvagem com doença limited ao fígado em primeira linha

INTRODUÇÃO: O câncer colorretal (CCR) acomete o intestino grosso, o cólon e o reto, sendo mais frequente aos 60 anos de idade. No Brasil, para 2016, foram estimados 16.660 casos novos de câncer de cólon e reto em homens e de 17.620 em mulheres. O fígado é considerado o local mais comum de metástases com estimativa de afetar aproximadamente metado dos pacientes com CCR em todo mundo a cada ano. As mutações no gene RAS, presentes em 44% destes pacientes, foram associadas a diminuição nas taxas de repostas ao tratamento com anticorpos anti-EGFR, como o cetuximabe. Dessa forma sua atividade é restrita aos tumores RAS selvagem. Os tratamentos disponíveis no Sistema Único de Saúde (SUS) para os pacientes com CCRm com metástases hepáticas irressecáveis são o tratamento quimioterápico baseado em 5- fluorouracil e leucovorin (5-fluorouracil (5-FU) infusional, leucovorin e oxaliplatina ­ FOLFOX ou irinotecano - FOLFIRI) para a redução tumoral. TECNOLOGIA: cetuximabe (Erbitux®). INDICAÇÃO: Tratamento do câncer colorretal metastático RAS selvagem com doença limitada ao fígado em primeira linha. PERGUNTA: O uso de cetuximabe em associação com a quimioterapia citotóxica é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com CCR metastático RAS selvagem com doença limitada ao fígado na primeira linha de tratamento quando comparado ao uso da quimioterapia citotóxica isolada? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidência é proveniente de um ensaio clínico randomizado de baixa qualidade metodológica que demonstrou que o tratamento com cetuximabe em adição ao esquema quimioterápico FOLFIRI ou FOLFOX proporcionou que um número maior de pacientes fossem submetidos à ressecção com intenção curativa, e aumento na sobrevida global e na sobrevida livre de progressão, quando avaliada a população por intenção de tratar. No entanto quando considerados apenas os pacientes submetidos à cirurgia, que alcançaram a ressecção R0, não houve significância estatística entre os grupos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A avaliação de custo-efetividade da adição de cetuximabe à quimioterapia em pacientes com CCRm RAS selvagem com doença limitada ao fígado, em primeira linha de tratamento apresentou RCEI de R$ 56.750 por ano de vida ganho quando comparado à quimioterapia isolada. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário estimou um valor acumulado superior à R$ 326 milhões em cinco anos, após a incorporação de cetuximabe. A análise de sensibilidade demonstrou que esse valor porde variar de R$ 153 milhões a R$ 491 milhões em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: existe um grande número de tecnologias sendo estudadas para o tratamento do CCR, com diferentes mecanismos de ação e diferentes vias de administração, inclusive oral. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: o procedimento APAC de tratamento do câncer de cólon e reto não inviabiliza o uso do medicamento cetuximabe no âmbito do SUS, que deve ser definido pelo médico em conjunto com o paciente, cujo reembolso será o valor proposto para as APACs disponíveis. A matéria será disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar de não incorporação do cetuximabe para pacientes com CCRm RAS selvagem com doença limitada ao fígado em primeira linha de tratamento. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 209 contribuições técnico-científicas e 323 contribuições de experiência e opinião, sendo 92% discordante com a recomendação preliminar da CONITEC. As contribuições se referiram principalmente à existência de evidências clínicas e científicas comprovadas e melhoria da qualidade de vida e sobrevida dos pacientes. A evidência citada foi descrita e discutida no relatório técnico que subsidiou a recomendação da CONITEC. Evidências adicionais apresentadas não foram consideradas uma vez que não respondem à pergunta PICO proposta pelo demandante. A CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação preliminar. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC em 09 de novembro de 2017 deliberaram por não recomendar o cetuximabe para o tratamento do câncer colorretal metastático RAS selvagem com doença limitada ao fígado em primeira linha. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 306/2017. DECISÃO: Não incorporar o cetuximabe para primeira linha para pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) RAS selvagem, com doença limitada ao fígado, em combinação com os regimes quimioterápicos Folfiri ou Folfox, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 4, publicada no DOU nº 18, do dia 25 de janeiro de 2018, seção 1, pág. 123.(AU)

Validez de la tasa de respuesta objetiva como desenlace subrogado de la sobrevida global y calidad de vida en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con gen kras no mutado / Validity of the objective response rate as a surrogate outcome of global survival and quality of life in patients with metastatic colorectal cancer with non-mutated kras gene

ANTECEDENTES: El cáncer colorrectal (CCR) es la tercera neoplasia maligna más frecuente, y la cuarta causa más importante de muerte por cáncer. En el año 2012 generó 700,000 muertes a nivel mundial. El objetivo del presente dictamen metodológico fue evaluar la validez de la tasa de respuesta objetiva (TRO) como desenlace subrogado de la sobrevida global (SG) o la calidad de vida en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con gen KRAS no mutado. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en U.S. National Library of Medicine (PubMed/MEDLINE) y una búsqueda libre en Google Scholar hasta diciembre del 2017. La validez de TRO como desenlace subrogado de la SG o calidad de vida se evaluó según los criterios de Buyse, y los puntos de corte del Instituto de Calidad y Ciencias de la Salud de Alemania (IQWiG. por sus siglas en alemán), la cual requirió una fuerte asociación a nivel individual y de ensayo clínico aleatorizado (ECA). RESULTADOS: Tras la búsqueda de la literatura, se encontraron cuatro estudios que evalúan la validez de la TRO como desenlace subrogado de la SG o calidad de vida en pacientes con CCRm con gen KRAS no mutado. Sin embargo, sólo analizan la asociación entre TRO y SG a nivel de ECA. y no a nivel individual, por lo que no cumplen con los criterios de Buyse ni de IQWiG. Además, no se encontraron estudios que evaluaran la asociación entre la TRO y la calidad de vida. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia científica que valide la capacidad predictiva de la TRO sobre SG o de calidad de vida en pacientes con CCRm con gen KRAS no mutado. En consecuencia, no es posible establecer que la TRO sea un desenlace subrogado de SG o calidad vida en estos pacientes.(AU)

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer colorectal / Scientific evaluation report on the available evidence: colorectal cancer

INTRODUCCIÓN: El Cáncer Colorectal (CCR) es el tercer cáncer más común y el tercero como causa de muerte por cáncer en hombres y mujeres a nivel mundial (en Chile es el segundo). La etiología de este cáncer es multifactorial, contando con una predisposición genética, además de una serie de factores que aumentarían el riesgo. Los síntomas más importantes del CCR son cambios en el hábito intestinal, sangrado rectal de corta duración (rectorragia) y sangre mezclada con las deposiciones (hematoquezia). En cuanto a la sobrevida, a 5 años el 90% de los pacientes en etapa temprana sobrevive, mientras que solo un 11% lo hace cuando el CCR es metastásico (CCRm). El oncogén viral (RAS) es una familia de genes que se encuentra comúnmente mutado en pacientes con CCR. Por otro lado, la existencia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en este tipo de pacientes es frecuente en los CCR (aproximadamente un 70-75% de los casos), lo que es fundamental para los tratamientos que se unen a este receptor. Este informe evalúa cetuximab para pacientes con CCR metastásico en primera línea, y bevacizumab, cetuximab y panitumumab para pacientes con CCR metastásico en segunda línea. Esta condición de salud está cubierta por GES. Sin embargo, estos tratamientos no cuentan con cobertura financiera. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Los tratamientos evaluados en este informe (bevacizumab, cetuximab y panitumumab) son anticuerpos monoclonales humanizado producido por tecnología del ADN recombinante. El mecanismo de acción de bevacizumab consiste en la unión al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), mientras que el panitumumab y cetuximab se unen al EGFR. Mediante esta inhibición, se produciría una detención del crecimiento de los tumores. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Cetuximab 1a línea: Se identificaron 26 revisiones sistemáticas, las cuales incluían 8 ensayos controlados aleatorizados, que evaluaban los efectos de cetuximab al ser incorporado a la quimioterapia de primera línea, contra la utilización de quimioterapia sola, en pacientes con cáncer colorrectal avanzado irresecable sin mutación de RAS, sin tratamiento previo. De acuerdo a esta evidencia se observó que el uso de Cetuximab en 1° línea no disminuiría la mortalidad y aumentaría el riesgo de efectos adversos serios. Bevacizumab 2a línea: Se identificaron 14 revisiones sistemáticas, las cuales incluían 3 ensayos controlados aleatorizados, que evaluaban los efectos de Bevacizumab al ser incorporado a la quimioterapia de segunda línea, contra la utilización de quimioterapia sola, en pacientes con cáncer colorrectal avanzado irresecable sin mutación de RAS. De acuerdo a esta evidencia se observó que no se tiene certeza, si el uso de Bevacizumab en 2° línea pueda tener algún efecto en la mortalidad y no se tiene certeza si podría causar más o menos efectos adversos. Cetuximab 2a línea: Se identificaron 4 revisiones sistemáticas, las cuales incluían 2 ensayos controlados aleatorizados, que evaluaban los efectos de cetuximab al ser incorporado a la quimioterapia de segunda línea, contra la utilización de quimioterapia sola, en pacientes con cáncer colorrectal avanzado irresecable sin mutación de RAS. De acuerdo a esta evidencia se observó que el uso de Cetuxima en 2° línea podría disminuir la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja y podría aumentar los efectos adversos serios, pero con una certeza en la evidencia es baja. Panitumumab 2a línea: Se identificaron 14 revisiones sistemáticas, las cuales incluían 1 ensayos controlados aleatorizados, que evaluaban los efectos de Panitumumab al ser incorporado a la quimioterapia de segunda línea, contra la utilización de quimioterapia sola, en pacientes con cáncer colorrectal avanzado irresecable sin mutación de RAS. De acuerdo a esta evidencia se observó que el uso de Panitumumab en 2° línea disminuiría la mortalidad y aumentaría el riesgo de eventos adversos serios. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Quimioterapia: El uso de quimioterapias con irinotecán, oxiplatino o fluoropirimidinas (FOLFOX, FOLFIRI y XELOX) se utilizan como primera línea del tratamiento del Cáncer Colorrectal metastásico (CCRm). Cirugía: Después de una evaluación pertinente, es posible que los pacientes con CCRm sean elegibles para resección, siempre y cuando su metástasis se encuentre confinada únicamente en el hígado. Radioterapia: Similar al caso anterior, pacientes con metástasis hepática son elegibles para recibir radioterapia, con el objetivo de reducir el tamaño de las lesiones. Sin embargo, su efectividad en la sobrevida no ha sido completamente evaluada. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable para bevacizumab, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable para cetuximab en primera línea, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para cetuximab en segunda línea, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para panitumumab en segunda línea, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.